卵巢癌，特别是高级别浆液性癌(HGSC)，因其高复发率和治疗挑战性，一直是妇科肿瘤领域的研究重点。铂类化疗作为标准治疗方案，在初期能有效缩小肿瘤，但其长期效果常因耐药和免疫抑制而大打折扣。Cancer Cell一项研究[1,2]，为我们揭示了化疗在卵巢癌治疗中一个此前未被充分认识的复杂作用：化疗在诱导免疫细胞浸润的同时，也可能”背刺”这些免疫细胞配资网之家，导致其功能耗竭。
研究发现化疗虽然能显著增加肿瘤内CD8+T细胞的数量，但这些T细胞随后会与髓系细胞发生不良互作，并通过NECTIN2-TIGIT信号通路走向功能衰竭，这为优化卵巢癌治疗策略提供了新的视角。
化疗后免疫图景的重塑：机遇与挑战并存研究团队对117例HGSC患者的肿瘤样本进行深入分析，样本包括未经化疗以及化疗前后的配对样本[1]。通过多组学技术， 包括单细胞RNA测序(scRNA-seq) 、高通量组织细胞成像(t-CyCIF)和空间转录组学(GeoMx)，研究人员描绘了化疗如何重塑卵巢癌的肿瘤微环境(TME)。
展开剩余84%一个显著的发现是，化疗后，肿瘤细胞的比例显著下降，同时多种免疫细胞，特别是具有抗肿瘤活性的CD8+T细胞，其浸润程度大幅增加。这初步看来是一个积极的信号，暗示化疗可能协同免疫系统对抗肿瘤。然而，更深入的空间分析揭示了问题的另一面。
T细胞的"陷阱"：髓细胞富集区与功能耗竭研究发现，化疗后，新浸润的CD8+T细胞并非均匀分布在肿瘤区域，而是倾向于从肿瘤细胞邻近区域转移至髓细胞富集的区域。在这些区域，CD8+T细胞与髓样细胞(特别是巨噬细胞)的空间接触显著增加。不幸的是，这种紧密互作并非总是协同抗癌，反而导致了CD8+T细胞的功能衰竭。
耗竭的T细胞表现出多种抑制性受体的高表达，如PD-1、TIGIT和LAG3。这意味着尽管T细胞数量增多，但它们的“战斗力”却大打折扣，无法有效清除残余的癌细胞。研究团队进一步利用Delaunay聚类等方法识别出一种被称为“Myelonets”的髓样细胞网络结构，这些网络显著驱动了CD8+T细胞的耗竭， 并且这种耗竭状态与患者较短的无铂间期(PFI)相关，预示着更差的预后。
核心机制：NECTIN2-TIGIT信号通路的"罪与罚"在探索导致T细胞耗竭的具体分子机制时， 研究人员聚焦于配体-受体相互作用的改变。他们发现，化疗后，肿瘤微环境中的细胞通讯模式从癌细胞主导转变为巨噬细胞主导。在巨噬细胞与CD8+T细胞的相互作用中， NECTIN2-TIGIT信号通路扮演了至关重要的角色。
化疗初治样本与中间型减瘤术( IDS) 样本之间的差异[1]
NECTIN2通常由髓系细胞(如巨噬细胞)表达，而其对应的受体TIGIT则在T细胞上表达。当这两者结合时，会向T细胞传递抑制性信号，从而削弱其抗肿瘤功能。该研究强调，化疗诱导的髓系细胞通过高表达NECTIN2，持续激活T细胞上的TIGIT，是导致T细胞耗竭的关键驱动因素。此外，研究还注意到CD226(一种与TIGIT竞争结合NECTIN2的激活型受体)在调节CD8+T细胞与癌细胞相互作用中可能也发挥着重要作用。
精准预测与联合治疗新策略预测生物标志物：高表达的NECTIN2-TIGIT信号可能作为预测免疫检查点抑制剂(ICB)治疗反应的潜在生物标志物。这意味着，通过检测这一通路的活性，医生或许能更精准地筛选出可能从特定免疫治疗中获益的卵巢癌患者。
新的治疗靶点：鉴于NECTIN2-TIGIT轴在T细胞耗竭中的核心作用，靶向这一通路的药物，如TIGIT抑制剂，可能成为克服化疗后免疫抑制的新策略。
优化治疗方案：研究结果提示，在铂类化疗的基础上联合使用靶向NECTIN2-TIGIT轴的免疫检查点抑制剂，有望逆转T细胞耗竭，恢复其抗肿瘤活性，从而改善卵巢癌患者的治疗效果和长期生存。
研究团队特别指出，他们使用了大量珍贵的新辅助化疗(即手术前进行的化疗)患者样本进行肿瘤微环境免疫适应性研究，这使得研究结果更贴近临床实际。通过精密的空间多组学分析，不仅揭示了化疗后T细胞耗竭的现象，更阐明了其背后的髓系细胞驱动机制和关键信号通路。
结语总而言之，这项研究深刻揭示了铂类化疗对卵巢癌免疫微环境的复杂影响。它提醒我们，化疗并非简单地杀死癌细胞，其引发的免疫动态变化同样关键。通过阐明NECTIN2 -TIGIT信号通路在化疗后T细胞耗竭中的核心作用，该研究为开发更有效的卵巢癌联合治疗策略开辟了新途径，有望将化疗的“双刃剑”效应导向对患者更有利的一面，最终改善患者的临床结局。
彩蛋：NECTIN2 -TIGIT信号通路
Nectin家族和Nectin-like分子（Necl）是细胞粘附分子，参与不依赖Ca2+的细胞粘附。它们广泛表达于组织中，参与细胞粘附，如上皮细胞间和神经元突触连接[3]。
Nectin家族与其配体 右侧图示中红色（TIGIT、CD112R）代表共抑制信号分子，绿色（CD226）代表共刺激信号分子，灰色（CD96）代表共刺激及共抑制信号分子[3]
Nectin家族包括4种Nectin蛋白和5种Necl分子，都是I型穿膜蛋白，具有三个Ig型胞外区域，能形成同源或异源二聚体。Nectin家族主要功能是调节细胞粘附、活化和增殖，也具有免疫调节功能。例如，CD155和CD122是共刺激信号分子CD226和共抑制信号分子TIGIT的配体，它们的相互作用可调控T细胞及NK细胞的激活水平。CD155和CD111也可作为信号分子CD96的配体，CD112R与CD112相互作用。这些信号分子相互作用过程中，受体-配体间亲和力差异及二聚体形成使信号调控复杂化。
TIGIT在T细胞中显示出多种抑制机制[4]：
1、TIGIT结合CD155并在T细胞中触发直接抑制信号。
2、TIGIT结合APC上的CD155以触发 L-10的产生并减少IL-12的产生，从而间接抑制T细胞。
3、TIGIT以比CD226更高的亲和力结合CD155或破坏CD226同二聚化以阻碍CD226介导的T细胞活化。
4、TIGIT信号输入Tregs增强了它们的免疫抑制功能。
5、来自肠道具核梭杆菌的Fap2蛋白与TIGIT结合以触发抑制信号。
肿瘤微环境中 TIGIT 在 T 细胞中表现出多种抑制机制[4]
尽管TIGIT抗体在临床试验中已展现出一定的成效，但鉴于Nectin家族信号通路的复杂性，以及除PD-1和CTLA-4之外，针对其他共抑制受体的成功案例相对有限，因此在开发靶向Nectin家族的免疫治疗策略时，我们必须采取谨慎的态度。然而，不可否认的是，这些靶点确实具有显著的治疗潜力，这需要我们进一步进行深入研究和数据收集。
参考文献
[1] Cancer Cell. 2024 Dec 9;42(12):2045-2063.e10.
[2] Cancer Res 15 April 2025; 85 (8_Supplement_2): SY47–01.
[3] Annual Review of Cancer Biology.Vol. 5:203-219
[4] J Immunother Cancer. 2020 Sep;8(2):e000957.配资网之家
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